504.“鬼”村

503已經改完，但解封需要到明天中午　　（今天的第一部分是輸血指南）

　　2006年美國麻醉醫師聯合會(ASA)輸血指南是美國麻醉醫師聯合會以1995年《成分輸血指南》為基礎，分析近期的大量相關文獻制訂的。

　　本指南旨在幫助臨床醫生科學合理用血、保證臨床用血的質量和安全。與1995年指南相比，本指南中增添了很多新的輸血技術，輸血規范更加科學合理。

　　本指南應用對象是手術病人或因有創操作而大量出血的病人，包括：(1)體外循環或心臟手術、急診、產科、器官移植以及非心臟大手術病人；(2)血液病及獲得性凝血功能障礙繼發大出血病人；(3)危重病人；(4)拒絕輸血病人。

1術前評估　　1.1病史回顧包括先天性或獲得性疾病，如Ⅷ因子缺乏、鐮狀細胞貧血、特發性血小板減少性紫癜和肝病等。

　　1.2病人本人或其親屬述說是否存在相關危險因素1)器官缺血如心肺疾病，可影響紅細胞轉運;(2)凝血功能障礙如應用華法林、氯吡格雷和阿司匹林，可影響非紅細胞成分的轉運；(3)是否應用維生素及中草藥；(4)是否用過抑肽酶等藥物(再次應用可能引起過敏反應)。

　　1.3實驗室檢查包括血紅蛋白、紅細胞壓積和凝血測定，可估測輸血需求和大量失血可能。如存在凝血功能障礙還應進一步評估相關實驗室檢查結果。

1.4告知病人輸血利弊2術前準備　　2.1調整或終止抗凝治療擇期手術前停用抗凝藥物(如華法林、氯吡格雷和阿司匹林)，手術延期至抗凝藥作用消失。氯吡格雷、阿司匹林作用時間大約1周。華法林作用持續幾天，逆轉藥物有維生素K、凝血酶原復合物、重組活化Ⅶ因子和新鮮冰凍血漿。改變抗凝狀態減少血栓形成會同時增加失血，應權衡利弊。

2.2預防性應用藥物術前應用抗纖溶藥物(如抑肽酶、6氨基己酸、氨甲環酸)可改善凝血功能，減少手術失血。但是應用抗纖溶藥物應考慮到潛在的不良預后，如移植物血栓形成或栓塞以及罕見的大塊血栓形成。而再次應用抑肽酶可能引起嚴重的過敏反應。抗纖溶藥物適用于大量失血病人，但是不應作為常規治療。術前應用促紅細胞生成素可避免或減少特殊人群(如腎功能不全、慢性病貧血或拒絕輸血病人)的異體血輸入。但促紅細胞生成素價格昂　　貴，而且起效慢，使血紅蛋白濃度明顯增加需要幾周時間。

　　2.3術前收集自體血在需要時回輸收集的自體血，可減少或避免異體血輸入。但這樣可引起術前貧血，并使術中自體血或異體血需要量增加，費用也相應增加，其可行性尚待探討。

　　2.4預計出血量大而須輸血時應確保病人及時獲得血液和血液成分。

3術中術后失血和輸血的管理3.1紅細胞輸入　　監測失血量定時觀察術野，與術者溝通，及時發現彌漫性微血管出血(凝血功能障礙)。應用常規方法計算失血量(如統計吸引器吸引血液量和紗布吸血量)。

　　監測重要器官灌注和氧合常規監測包括血壓、心率、血氧飽和度、尿量和心電圖。必要時應用特殊監測，如超聲心動圖、混合靜脈血氧飽和度和血氣分析。

　　監測血紅蛋白或紅細胞壓積大量失血或出現器官缺血征象時監測血紅蛋白或紅細胞壓積。血紅蛋白60gL，特別是急性貧血須輸入紅細胞。血紅蛋白100gL通常無須輸入紅細胞。血紅蛋白60100gL是否須輸血應根據是否存在進行官缺血、進行性出血、血管內容量不足和氧合不佳等危險因素決定。

　　異體紅細胞或自體血輸入在輸紅細胞之前先應用晶體或膠體維持充分的血管內容量和血壓，再輸入足量的紅細胞維持器官灌注。如果需要輸入自體血，急性等容血液稀釋和術中(或術后)紅細胞回輸是較好的選擇，可減少異體血輸入量。

3.2凝血功能障礙的處理　　觀察術野和凝血功能檢查麻醉醫生和手術醫生都應該觀察術野是否發生彌漫性微血管出血(凝血功能障礙)。還應觀察吸引罐、手術紗布和引流量。凝血功能檢查包括血小板計數、凝血酶原時間(PT)、國際標準化比值(INR)和活化部分凝血活酶時間(APTT)，還包括纖維蛋白原、血小板功能、血栓彈力圖、D二聚體和凝血酶時間。

　　輸入血小板在輸血小板之前如果有條件應做血小板計數測定。可疑血小板功能障礙(應用抗血小板藥物，體外循環等)應作血小板功能測定。如血小板功能正常，血小板計數100×109L，無須輸血小板。大量出血病人血小板計數50×109L是輸血小板的絕對指征。血小板計數(50100)×109L，是否需要輸血小板應根據潛在的血小板功能障礙、預計或進行性出血、狹窄腔隙(如大腦和眼)出血等危險因素而定。已知或可疑血小板功能障礙和微血管出血，即使血小板計數正常，也是輸血小板的指征。但如果血小板減少癥是由于血小板破壞增多(如肝素引發的血小板減少癥、特發性血小板減少性紫癜、血栓形成性血小板減少性紫癜)，預防性輸入血小板無效。

輸入新鮮冰凍血漿出血病人在輸注前如果有條件應行凝血功能監測(PT、INR和APTT)。如果PT、INR和APTT正常，無須輸新鮮冰凍血漿。輸新鮮冰凍血漿的指征　　包括：(1)PT超過正常值1.5倍，或INR2.0，或APTT超過正常值2倍，輸新鮮冰凍血漿以糾正凝血功能障礙；(2)病人輸血量超過自身血容量(大約70mLkg)，繼發凝血因子缺乏，而又不能及時監測PT、INR和APTT，輸新鮮冰凍血漿以糾正凝血功能障礙;(3)緊急逆轉華法林作用；(4)已知凝血因子缺乏而又不能獲得特異的凝血因子；(5)肝素抵抗(抗凝血酶Ⅲ缺乏)。

　　輸入冷沉淀出血病人在輸冷沉淀前如果有條件應測定纖維蛋白原濃度。纖維蛋白原無須輸冷沉淀。輸冷沉淀的指征包括：(1)彌漫性微血管出血，纖維蛋白原0.8；(2)大量輸血病人不能及時監測纖維蛋白原濃度，輸冷沉淀以糾正彌漫性微血管出血；(3)先天性纖維蛋白原缺乏病人。此外，纖維蛋白原濃度1•01•5gL時是否需要治療應根據潛在或進行性出血、狹窄腔隙(如大腦、眼)出血等危險因素而定。血友病出血病人須用特異濃縮物治療，如不能獲得特異濃縮物，則輸冷沉淀。每單位新鮮冰凍血漿含有纖維蛋白原24gL。因此每單位新鮮冰凍血漿提供纖維蛋白原量相當于2單位冷沉淀。

　　大量出血藥物治療大量出血時可考慮應用去氨基精加壓素或局部止血劑(如纖維蛋白膠或凝血酶凝膠)控制出血。

　　重組活化Ⅶ因子傳統方法治療凝血功能障礙無效時可考慮應用重組活化Ⅶ因子。

　　3.3輸血不良反應的監測和治療輸血不良反應包括細菌污染、輸血相關性急性肺損傷(TRALI)、傳播傳染性疾病和輸血反應。

　　細菌污染血制品保存溫度高于2024，細菌會過度繁殖。血液成分細菌污染最常見于血小板，可引起病人死亡。如果病人輸血小板后6h內發熱，則提示敗血癥。

　　輸血相關性急性肺損傷輸血相關性急性肺損傷(TRALI)是輸血后幾小時特異白細胞抗體的免疫反應引起的非心源性肺水腫。輸血后12h出現癥狀和體征，6h內最明顯，表現為低氧血癥、發熱、呼吸困難，甚至氣管插管內液體(泡沫痰)。應立即停止輸血，加強監護，支持治療。TRALI是輸血引起死亡的三大原因之一，但是大多數病人可在96h內恢復。

　　傳染病過去20年中輸血引起的肝炎和自身免疫缺陷綜合征較多，現在傳染性風險已很罕見，其中一個主要原因是核酸技術的應用。該技術可檢測出人免疫缺陷病毒、丙肝病毒和WestNile病毒。但至今瘧疾、Chagas病、嚴重急性呼吸道癥候群(SARS)和變異的CreutzfeldtJakob病仍不能檢出。

　　輸血反應全身麻醉能掩蓋溶血和非溶血輸血反應癥狀。溶血反應的體征包括低血壓、心動過速、血紅蛋白尿和微血管出血，這些征象可能被錯誤地歸因于全麻或其他因素。

　　（接下來是本文后半段一個需要完善的地方）

　　中國目前最為空白的一個臨床科室，是醫學遺傳科，通過解讀患者的基因檢測結果，診斷疾病的臨床科室。

　　一個特殊病例恰好體現了一個臨床領域的空白所帶來的問題。

　　六個月的寶寶，出現不明原因的中性粒細胞減少，減少程度并不嚴重，也沒有出現反復或嚴重的感染，且沒有其他癥狀或檢查異常。當地醫生做了詳細的檢查，包括“全外顯子測序”，結果顯示，患者有一個CASP10的基因變異，這個孩子的CASP10有4個外顯子全部丟失，預計所產生的蛋白質會沒有功能。

　　已知CASP10變異可以導致一種叫做“自身免疫性淋巴細胞增生綜合征的疾病，該病屬于常染色體顯性遺傳病，機制是淋巴細胞凋亡受阻，導致異常的淋巴細胞增生，從而導致自身免疫和淋巴增生表現，包括中性粒細胞減少等。

　　而已知CASP10是促進細胞凋亡的基因，CASP10的致病變異可以讓細胞凋亡過程受阻，導致ALPS這個疾病，而且還是常染色體顯性遺傳。

　　這個孩子的CASP10基因4個外顯子全部丟失，預計基因功能會完全喪失，診斷ALPS似乎是順理成章的事情。這也是基因檢測報告的意見，國內的大醫院醫生也是這樣認為。

　　但是，這里卻有兩點不對勁。

　　一方面，文獻搜索CASP10這四個外顯子缺失，發現日本報道了一個家庭，父親和兩個孩子三口都有這四個外顯子缺失，卻沒有一人患上ALPS，而只有一個孩子得了關節炎，里面集合了20萬人的基因組數據信息，并且根據這些信息做了很多有意義的分析。

　　在gnomAD數據庫上，我發現CASP10這個基因，人群中有較高比例的人有著預測可以導致功能完全喪失。

　　意思是說，一個人有兩條染色體，每條常染色體上有分別來自父母的一套相同的基因，這上面如果某個基因即使完全失去功能，只要另外一個沒問題，對個體健康就不會有影響。

　　也就是說CASP10這個基因，人群中本來就有不少人（兩個基因之一）是完全沒有功能的，而這些人完全健康。

　　所以問題來了，CASP10的致病變異是怎么導致ALPS的，為啥這個病還是常染色體顯性遺傳病？

　　繼續深入的查了一下文獻，原來CASP10的致病變異導致ALPS的機制是dominantnegativeeffect（“顯性負效應”），而不是haploinsufficiency（“單倍不足”）。

　　Haploinsufficiency的意思是說，當一個人來自兩個染色體的兩個相同基因中，如果有一個功能完全喪失的話，只有另外一個是不夠用的，會導致疾病。

　　上面通過人群基因數據的推導也顯示，CASP10致病基因導致ALPS并非這種情況。

　　也就是說，CASP10這個基因，如果其中一條染色體上該基因的功能完全喪失，是不會導致疾病的；反而是如果其中一條染色體上該基因的功能部分喪失，而且喪失的是某一特定的關鍵功能，則會導致疾病。

　　有人也許會好奇，如果CASP10基因兩個染色體上的功能都全部喪失會怎么樣？雖然目前并沒有這樣的病例報道，但考慮該基因對關鍵生理過程的重要調節意義，我猜測生命會無法存活，直接在胚胎階段就自然流產了吧。

　　總而言之，該患兒的基因檢測結果，不支持其有可導致ALPS的致病基因變異，也非導致患兒中性粒細胞減少的原因。基因檢測報告上的判讀是錯誤的，該錯誤來源于對CASP10基因導致ALPS機制的不理解。

　　隨著二代測序技術的普及，我國越來越多的患者有機會做上全外顯子層面的基因檢測。

　　然而我國這些檢查，醫院一般都是送到商業公司檢測，這些公司的水準參差不齊，有時會有錯誤判讀的情況。